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L'étude des voies de signalisation impliquées dans la régulation des ostéoblaste

Notre thème principal de recherche est l'étude des voies de signalisation impliquées dans la régulation des ostéoblastes. Les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de la stimulation de ces cellules ne sont pas encore bien documentés. La connaissance de ces mécanismes est importante pour le développement de nouvelles molécules dans le traitement de l'ostéoporose. Nous nous sommes principalement intéressés au rôle des voies MAP kinases dans la stimulation des ostéoblastes. Ces études ont été faites sur les cellules ostéblastiques MC3T3-E1 qui sont des cellules non tumorales et sur des cultures primaires d'ostéoblastes dérivés de calvaria de souris. Nous avons montré que les trois principales voies MAP kinases ERK, p38 et JNK sont activées par des facteurs de croissance du sérum. L'utilisation d'inhibiteurs spécifiques de chaque MAP kinases a permis de démontrer que ces voies de signalisation jouent un rôle très important à la fois pour réguler la prolifération et la différenciation des ostéoblastes. Par exemple, nous avons trouvé que l'activation de la voie p38 est nécessaire pour l'expression de la phosphatase alcaline, une enzyme clé pour la minéralisation de la matrice osseuse. Récemment, nous avons observé que la voie JNK et dans une moindre mesure ERK sont impliquées dans la régulation de la prolifération des cellules osseuses. Suite à ces travaux effectués avec des facteurs de croissance du sérum, nous avons trouvé que les voies MAP kinases sont également activées par plusieurs autres facteurs ostéotropes tels la BMP2, le TGF¿, les prostaglandines F2¿ et E2. Récemment, nous avons étudié plus précisément le mécanisme moléculaire par lequel la BMP-2 active les voies MAP kinases dans les cellules osseuses. Une approche systèmatique utilisant des inhibiteurs spécifiques de plusieurs voies de signalisation nous a permis de mettre en évidence un rôle majeur d'une protéine kinase inconnue dans le domaine des cellules oseuses, la protéine kinase D (PKD) comme étant le médiateur de l'activation des voies JNK et p38 en réponse à BMP-2. Suite à cette observation, nous avons trouvé que PKD est également impliquée dans l'activation de JNK et p38 en réponse aux prostaglandines PGF2¿ et PGE2. Ces observations suggèrent que PKD est une molécule importante de la régulation des ostéoblastes. Très récemment, des études génétiques chez l'homme et la souris ont révélés que la voie Wnt/LRP5 est très importante pour la formation et l'acquisition de la masse osseuse pendant la croissance. Les mécanismes moléculaires responsables de l'activation des ostéoblastes par les protéines Wnts sont inconnus et nous sommes actuellement très intéressés à étudier le rôle des voies MAP kinases en réponse à ces facteurs de croissances.

Publications du groupe

Strontium ranelate promotes osteoblastic cell replication through at least two different mechanisms.
BONE
2008 vol. 42(6) pp. 1131-1136
CAVERZASIO J

Prevention of trabecular bone loss induced by estrogen deficiency by a selective p38alpha inhibitor.
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH
2008 vol. 23(9) pp. 1389-1397
CAVERZASIO J, HIGGINS L, AMMANN P

Evidences for a role of p38 MAP kinase in the stimulation of alkaline phosphatase and matrix mineralization induced by parathyroid hormone in osteoblastic cells
BONE
2007 vol. 41 pp. 59-67
REY A, MANEN D, RIZZOLI R, FERRARI SL, CAVERZASIO J

Essential role of wnt3a-mediated activation of mitogen-activated protein kinase p38 for the stimulation of alkaline phosphatase activity and matrix mineralization in C3H10T1/2 mesenchymal cells
ENDOCRINOLOGY
2007 vol. 148 pp. 5323-5330
CAVERZASIO J, MANEN D

Proline-rich motifs in the parathyroid hormone (PTH)/PTH-related protein receptor C terminus mediate scaffolding of c-Src with beta-arrestin2 for ERK1/2 activation
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
2006 vol. 281 pp. 38181-38188
REY A, MANEN D, RIZZOLI R, CAVERZASIO J, FERRARI SL

Enhanced expression of the inorganic phosphate transporter Pit-1 is involved in BMP-2-Induced matrix mineralization in osteoblast-like cells
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH
2006 vol. 21 pp. 674-683
SUZUKI A, GHAYOR C, GUICHEUX J, MAGNE D, QUILLARD S, KAKITA A, ONO Y, MIURA Y, OISO Y, ITOH M, CAVERZASIO J

Protein kinase C-independent activation of protein kinase D is involved in BMP-2-induced activation of stress mitogen-activated protein kinases JNK and p38 and osteoblastic cell differentiation.
JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY
2004 vol. 279 pp. 259-264
LEMONNIER J, GHAYOR C, GUICHEUX J, CAVERZASIO J

Activation of p38 mitogen-activated protein kinase and c-Jun-NH2-terminal kinase by BMP-2 and their implication in the stimulation of osteoblastic cell differentiation
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH
2003 vol. 18 pp. 2060-2068
GUICHEUX J, LEMONNIER J, GHAYOR C, SUZUKI A, PALMER G, CAVERZASIO J

Evidence for a role of p38 MAP kinase in expression of alkaline phosphatase during osteoblastic cell differentiation
BONE
2002 vol. 30 pp. 91-98
SUZUKI A, GUICHEUX J, PALMER G, MIURA Y, OISO Y, BONJOUR JP, CAVERZASIO J

Evidence for the involvement of two pathways in activation of extracellular signal-regulated kinase (Erk) and cell proliferation by Gi and Gq protein-coupled receptors in osteoblast-like cells.
JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH
2000 vol. 15 pp. 1697-1706
CAVERZASIO JOSEPH, PALMER G, SUZUKI A, BONJOUR JP

Regulation of alkaline phosphatase activity by p38 MAP kinase in response to activation of Gi protein-coupled receptors by epinephrine in osteoblast-like cells.
ENDOCRINOLOGY
1999 vol. 140 pp. 3177-3182
SUZUKI ATSUSHI, PALMER-LOURENCO GABY, BONJOUR JEAN-PHILIPPE, CAVERZASIO JOSEPH

Domaines de recherche




BASE DE DONNÉES-RECHERCHE	GROUPE DE RECHERCHE CLINIQUE ORIENTEE BIOLOGIE

Joseph CAVERZASIO	CV du Chef de Groupe	Sujet de Recherche	Composition du Groupe


	Coordonnées du groupe Prof. Joseph CAVERZASIO HUG/Spécialités de Médecine Fondation Recherches Médicales 64, avenue de la Roseraie 1205 Genève Suisse Joseph.Caverzasio@unige.ch Tél.: 022/372.99.64 Fax: 022/382.99.73 Commentaires Pages générées le 17.11.2015		Sujet de recherche \| Publications du groupe \| Domaines de recherche L'étude des voies de signalisation impliquées dans la régulation des ostéoblaste Notre thème principal de recherche est l'étude des voies de signalisation impliquées dans la régulation des ostéoblastes. Les mécanismes cellulaires et moléculaires responsables de la stimulation de ces cellules ne sont pas encore bien documentés. La connaissance de ces mécanismes est importante pour le développement de nouvelles molécules dans le traitement de l'ostéoporose. Nous nous sommes principalement intéressés au rôle des voies MAP kinases dans la stimulation des ostéoblastes. Ces études ont été faites sur les cellules ostéblastiques MC3T3-E1 qui sont des cellules non tumorales et sur des cultures primaires d'ostéoblastes dérivés de calvaria de souris. Nous avons montré que les trois principales voies MAP kinases ERK, p38 et JNK sont activées par des facteurs de croissance du sérum. L'utilisation d'inhibiteurs spécifiques de chaque MAP kinases a permis de démontrer que ces voies de signalisation jouent un rôle très important à la fois pour réguler la prolifération et la différenciation des ostéoblastes. Par exemple, nous avons trouvé que l'activation de la voie p38 est nécessaire pour l'expression de la phosphatase alcaline, une enzyme clé pour la minéralisation de la matrice osseuse. Récemment, nous avons observé que la voie JNK et dans une moindre mesure ERK sont impliquées dans la régulation de la prolifération des cellules osseuses. Suite à ces travaux effectués avec des facteurs de croissance du sérum, nous avons trouvé que les voies MAP kinases sont également activées par plusieurs autres facteurs ostéotropes tels la BMP2, le TGF¿, les prostaglandines F2¿ et E2. Récemment, nous avons étudié plus précisément le mécanisme moléculaire par lequel la BMP-2 active les voies MAP kinases dans les cellules osseuses. Une approche systèmatique utilisant des inhibiteurs spécifiques de plusieurs voies de signalisation nous a permis de mettre en évidence un rôle majeur d'une protéine kinase inconnue dans le domaine des cellules oseuses, la protéine kinase D (PKD) comme étant le médiateur de l'activation des voies JNK et p38 en réponse à BMP-2. Suite à cette observation, nous avons trouvé que PKD est également impliquée dans l'activation de JNK et p38 en réponse aux prostaglandines PGF2¿ et PGE2. Ces observations suggèrent que PKD est une molécule importante de la régulation des ostéoblastes. Très récemment, des études génétiques chez l'homme et la souris ont révélés que la voie Wnt/LRP5 est très importante pour la formation et l'acquisition de la masse osseuse pendant la croissance. Les mécanismes moléculaires responsables de l'activation des ostéoblastes par les protéines Wnts sont inconnus et nous sommes actuellement très intéressés à étudier le rôle des voies MAP kinases en réponse à ces facteurs de croissances. Publications du groupe Strontium ranelate promotes osteoblastic cell replication through at least two different mechanisms. BONE 2008 vol. 42(6) pp. 1131-1136 CAVERZASIO J Prevention of trabecular bone loss induced by estrogen deficiency by a selective p38alpha inhibitor. JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH 2008 vol. 23(9) pp. 1389-1397 CAVERZASIO J, HIGGINS L, AMMANN P Evidences for a role of p38 MAP kinase in the stimulation of alkaline phosphatase and matrix mineralization induced by parathyroid hormone in osteoblastic cells BONE 2007 vol. 41 pp. 59-67 REY A, MANEN D, RIZZOLI R, FERRARI SL, CAVERZASIO J Essential role of wnt3a-mediated activation of mitogen-activated protein kinase p38 for the stimulation of alkaline phosphatase activity and matrix mineralization in C3H10T1/2 mesenchymal cells ENDOCRINOLOGY 2007 vol. 148 pp. 5323-5330 CAVERZASIO J, MANEN D Proline-rich motifs in the parathyroid hormone (PTH)/PTH-related protein receptor C terminus mediate scaffolding of c-Src with beta-arrestin2 for ERK1/2 activation JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2006 vol. 281 pp. 38181-38188 REY A, MANEN D, RIZZOLI R, CAVERZASIO J, FERRARI SL Enhanced expression of the inorganic phosphate transporter Pit-1 is involved in BMP-2-Induced matrix mineralization in osteoblast-like cells JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH 2006 vol. 21 pp. 674-683 SUZUKI A, GHAYOR C, GUICHEUX J, MAGNE D, QUILLARD S, KAKITA A, ONO Y, MIURA Y, OISO Y, ITOH M, CAVERZASIO J Protein kinase C-independent activation of protein kinase D is involved in BMP-2-induced activation of stress mitogen-activated protein kinases JNK and p38 and osteoblastic cell differentiation. JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 2004 vol. 279 pp. 259-264 LEMONNIER J, GHAYOR C, GUICHEUX J, CAVERZASIO J Activation of p38 mitogen-activated protein kinase and c-Jun-NH2-terminal kinase by BMP-2 and their implication in the stimulation of osteoblastic cell differentiation JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH 2003 vol. 18 pp. 2060-2068 GUICHEUX J, LEMONNIER J, GHAYOR C, SUZUKI A, PALMER G, CAVERZASIO J Evidence for a role of p38 MAP kinase in expression of alkaline phosphatase during osteoblastic cell differentiation BONE 2002 vol. 30 pp. 91-98 SUZUKI A, GUICHEUX J, PALMER G, MIURA Y, OISO Y, BONJOUR JP, CAVERZASIO J Evidence for the involvement of two pathways in activation of extracellular signal-regulated kinase (Erk) and cell proliferation by Gi and Gq protein-coupled receptors in osteoblast-like cells. JOURNAL OF BONE AND MINERAL RESEARCH 2000 vol. 15 pp. 1697-1706 CAVERZASIO JOSEPH, PALMER G, SUZUKI A, BONJOUR JP Regulation of alkaline phosphatase activity by p38 MAP kinase in response to activation of Gi protein-coupled receptors by epinephrine in osteoblast-like cells. ENDOCRINOLOGY 1999 vol. 140 pp. 3177-3182 SUZUKI ATSUSHI, PALMER-LOURENCO GABY, BONJOUR JEAN-PHILIPPE, CAVERZASIO JOSEPH Domaines de recherche