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Biologie de l'endothélium

La régulation de la sécrétion du facteur von Willebrand (VWF) et d'autres fonctions endothéliales :
implications dans la résistance à l'insuline et le vieillissement

La régulation de la sécrétion endothéliale du VWF.
Le VWF est une glycoprotéine circulante responsable de l'adhésion et de l'agrégation des plaquettes et stabilisant le facteur VIII circulant. Le VWF plasmatique est souvent utilisé comme prédicteur du risque cardio-vasculaire. Tans les accidents vasculaires cérébraux que la maladie coronarienne résultent d'un thrombus artériel, un état pro-thrombotique peut donc contribuer à leur pathogenèse. Le VWF est produit par les cellules endothéliales. Il est stocké puis sécrété par exocytose par des granules spécialisés, les corpuscules de Weibel-Palade. Notre travail porte sur la régulation de l'exocytose endothéliale.
L'exocytose endothéliale est induite par une augmentation du calcium cytosolique ([Ca2+]i) en réponse à la thrombine, l'histamine et le VEGF. Nous avons montré que l'exocytose est aussi induite par l'augmentation de l'AMP cyclique, en réponse notamment à l'adrénaline, la prostacycline et la vasopressine. L'effet hémostatique de la vasopressine s'explique par ce mécanisme.
Nous étudions actuellement le rôle de la protéine kinase C (PKC) dans l'exocytose. Contrairement à d'autres types de cellules sécrétoires, la PKC n'est pas impliquée dans le processus de fusion granule-membrane. Pourtant le VEGF active la PKC-delta, qui est essentielle à l'augmentation du [Ca2+]i. Ces résultats démontrent un rôle imprévu de la PKC dans la régulation du [Ca2+]i, probablement à l'oeuvre dans d'autres fonctions endothéliales que la sécrétion de VWF.

Les effets vasculaires et métaboliques de klotho, un gène impliqué dans le vieillissement
Le gène klotho joue un rôle important dans le vieillissement. Les souris Ť knock-out ť du klotho ont une longévité diminuée, et les souris transgéniques une longévité augmentée. Klotho est une protéine membranaire de type 1 des tubules rénaux, agissant soit de manière auto/paracrine soit de manière endocrine après libération par protéolyse. La surexpression de klotho est associée à une résistance à l'insuline, une observation paradoxale vu le rôle du syndrome de résistance à l'insuline dans le diabète et les maladies cardio-vasculaires. Les souris klotho (-/-) souffrent aussi d'artériosclérose et d'une angiogenèse défectueuse.
Nous étudions les effets de la protéine klotho sur l'angiogenèse et d'autres fonctions sur des cellules endothéliales en culture (HUVEC). Nous avons récemment cloné le klotho humain complet ainsi qu'un domaine extracellulaire soluble et sommes en train de produire les protéines recombinantes correspondantes. Celles-ci seront testées pour leur effet sur l'angiogenèse, la prolifération, la régulation de la NO synthase, la sécrétion de VWF et l'expression du t-PA (tissue-type Plasminogen Activator). Par la suite nous étudierons les mécanismes de signalisation impliqués dans ces réponses, les sites de liaison du klotho ou les interactions avec d'autres récepteurs endothéliaux .
Klotho pourrait être impliqué dans la résistance à l'insuline soit en tant qu' Ť hormone ť rénale, soit comme agent autocrine exprimé dans d'autres organes. Nous étudions la distribution tissulaire du klotho et sa régulation dans les syndromes de résistance à l'insuline chez le rat. Ces travaux devraient définir les effets vasculaires et métaboliques de klotho et leur mécanismes d'action cellulaires.

Publications du groupe

A call to incorporate the prevention and treatment of geriatric disorders in the management of diabetes in the elderly
DIABETES & METABOLISM
2009 vol. 35(3) pp. 168-177
VISCHER UM AND AL .

Cardiometabolic determinants of mortality in a geriatric population: is there a "reverse metabolic syndrome"?
DIABETES & METABOLISM
2009 vol. 35(2) pp. 108-114
VISCHER U, SAFAR ME, SAFAR H, IARIA P, LE DUDAL K, HENRY O, HERRMANN FR, DUCIMETIČRE P, BLACHER J

Acrocyanosis as a cause of pseudohypoglycemia.
JOURNAL OF THE AMERICAN GERIATRICS SOCIETY
2009 vol. 57(8) pp. 1519-1520
CREVEL E, ARDIGO S, PERRENOUD L, VISCHER UM

Key priorities in managing glucose control in older people with diabetes.
THE JOURNAL OF NUTRITION, HEALTH & AGING
2009 vol. 13(8) pp. 685-691
BOURDEL MARCHASSON I AND AL.

Protein kinase C-delta mediates von Willebrand factor secretion from endothelial cells in response to vascular endothelial growth factor (VEGF) but not histamine.
JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS
2008 vol. 6(11) pp. 1962-1969
LORENZI O, FRIEDEN M, VILLEMIN P, FOURNIER M, FOTI M, VISCHER UM

Diabetic foot disease in the elderly.
DIABETES & METABOLISM
2007 vol. 33 pp. 56-65
PATAKY Z, VISCHER U

Insulinemia and leptinemia in geriatric patients: markers of the metabolic syndrome or of undernutrition?
DIABETES & METABOLISM
2006 vol. 32 pp. 236-243
BONIN-GUILLAUME S, HERRMANN FR, BOILLAT D, SZANTO ILDIKO, MICHEL JP, ROHNER-JEANRENAUD FRANCOISE, VISCHER UM

Dopamine modulates von Willebrand factor secretion in endothelial cells via D2-D4 receptors
JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS
2006 vol. 4(7) pp. 1588-1595
ZAREI S, FRIEDEN M, RUBI BLANCA, VILLEMIN P, GAUTHIER BR, MAECHLER P, VISCHER UM

The regulation of endothelial VWF secretion by nitric oxide: is it physiological?
JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS
2006 vol. 4 pp. 263-265
ZAREI S, FRIEDEN M, KAUFMANN JE, VISCHER UM

von Willebrand factor, endothelial dysfunction, and cardiovascular disease
JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS
2006 vol. 4 pp. 1186-1193
VISCHER UM

Neuropeptide Y expression, localization and cellular transducing effects in HUVEC.
BIOLOGY OF THE CELL
2005 vol. 97(6) pp. 457-467
SILVA AP, KAUFMANN JOCELYNE, VIVANCOS C, FACAN S, CAVADAS C, SHAW P, BRUNNER HR, VISCHER ULRICH, GROUZMANN E

Major lower limb amputations in the elderly observed over ten years : the role of diabetes and peripheral arterial disease
DIABETES & METABOLISM
2005 vol. 31 pp. 449-454
CARMONA GORKI ANTONIO, HOFFMEYER PIERRE, HERRMANN FRANCOIS, VAUCHER JEAN-LOUIS, TSCHOPP OLIVIER, LACRAZ A, VISCHER ULRICH

Insulinoma revealed by recurrent falls (case report). J. Am. Geriatr. Soc. 2005; 53:1-2
JOURNAL OF THE AMERICAN GERIATRICS SOCIETY
2005 vol. 53 pp. 552-553
BEAUCHET OLIVIER, KRESSIG RW, VISCHER ULRICH, DE PERROT THOMAS BENOIT, DE SAUSSURE PHILIPPE P H

Plasma von Willebrand Factor and arterial aging.
JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS
2005 vol. 3 pp. 794-795
VISCHER ULRICH, HERRMANN FRANCOIS, PEYRARD THIERRY, NZIETCHUNG R, BENETOS A

Commentary: The association between insulin resistance, depression and dementia
JOURNALS OF GERONTOLOGY SERIES A-BIOLOGICAL SCIENCES AND MEDICAL SCIENCES
2004 vol. 59 pp. 189-191
VISCHER ULRICH, SZANTO ILDIKO, MICHEL JEAN-PIERRE

Cellular mechanisms of the hemostatic effects of desmopressin (DDAVP)
JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS
2003 vol. 1(4) pp. 682-689
KAUFMANN JOCELYNE, VISCHER ULRICH

Tissue-type plasminogen activator (t-PA) is stored in Weibel-Palade bodies in human endothelial cells both in vitro and in vivo
BLOOD
2002 vol. 99 pp. 3637-3645
HUBER D, CRAMER EM, KAUFMANN JE, MEDA P, MASSE JM, KRUITHOF EK, VISCHER UM

Domaines de recherche




BASE DE DONNÉES-RECHERCHE	GROUPE DE RECHERCHE CLINIQUE ORIENTEE BIOLOGIE

Ulrich Max VISCHER	CV du Chef de Groupe	Sujet de Recherche	Composition du Groupe


	Coordonnées du groupe Dr. U. VISCHER CMU/PHYM Service GERAT Rue Michel-Servet 1 1211 Genève 4 Suisse Ulrich.Vischer@unige.ch Tél.: 022 379 59 87 Commentaires Pages générées le 17.11.2015		Sujet de recherche \| Publications du groupe \| Domaines de recherche Biologie de l'endothélium La régulation de la sécrétion du facteur von Willebrand (VWF) et d'autres fonctions endothéliales : implications dans la résistance à l'insuline et le vieillissement La régulation de la sécrétion endothéliale du VWF. Le VWF est une glycoprotéine circulante responsable de l'adhésion et de l'agrégation des plaquettes et stabilisant le facteur VIII circulant. Le VWF plasmatique est souvent utilisé comme prédicteur du risque cardio-vasculaire. Tans les accidents vasculaires cérébraux que la maladie coronarienne résultent d'un thrombus artériel, un état pro-thrombotique peut donc contribuer à leur pathogenèse. Le VWF est produit par les cellules endothéliales. Il est stocké puis sécrété par exocytose par des granules spécialisés, les corpuscules de Weibel-Palade. Notre travail porte sur la régulation de l'exocytose endothéliale. L'exocytose endothéliale est induite par une augmentation du calcium cytosolique ([Ca2+]i) en réponse à la thrombine, l'histamine et le VEGF. Nous avons montré que l'exocytose est aussi induite par l'augmentation de l'AMP cyclique, en réponse notamment à l'adrénaline, la prostacycline et la vasopressine. L'effet hémostatique de la vasopressine s'explique par ce mécanisme. Nous étudions actuellement le rôle de la protéine kinase C (PKC) dans l'exocytose. Contrairement à d'autres types de cellules sécrétoires, la PKC n'est pas impliquée dans le processus de fusion granule-membrane. Pourtant le VEGF active la PKC-delta, qui est essentielle à l'augmentation du [Ca2+]i. Ces résultats démontrent un rôle imprévu de la PKC dans la régulation du [Ca2+]i, probablement à l'oeuvre dans d'autres fonctions endothéliales que la sécrétion de VWF. Les effets vasculaires et métaboliques de klotho, un gène impliqué dans le vieillissement Le gène klotho joue un rôle important dans le vieillissement. Les souris Ť knock-out ť du klotho ont une longévité diminuée, et les souris transgéniques une longévité augmentée. Klotho est une protéine membranaire de type 1 des tubules rénaux, agissant soit de manière auto/paracrine soit de manière endocrine après libération par protéolyse. La surexpression de klotho est associée à une résistance à l'insuline, une observation paradoxale vu le rôle du syndrome de résistance à l'insuline dans le diabète et les maladies cardio-vasculaires. Les souris klotho (-/-) souffrent aussi d'artériosclérose et d'une angiogenèse défectueuse. Nous étudions les effets de la protéine klotho sur l'angiogenèse et d'autres fonctions sur des cellules endothéliales en culture (HUVEC). Nous avons récemment cloné le klotho humain complet ainsi qu'un domaine extracellulaire soluble et sommes en train de produire les protéines recombinantes correspondantes. Celles-ci seront testées pour leur effet sur l'angiogenèse, la prolifération, la régulation de la NO synthase, la sécrétion de VWF et l'expression du t-PA (tissue-type Plasminogen Activator). Par la suite nous étudierons les mécanismes de signalisation impliqués dans ces réponses, les sites de liaison du klotho ou les interactions avec d'autres récepteurs endothéliaux . Klotho pourrait être impliqué dans la résistance à l'insuline soit en tant qu' Ť hormone ť rénale, soit comme agent autocrine exprimé dans d'autres organes. Nous étudions la distribution tissulaire du klotho et sa régulation dans les syndromes de résistance à l'insuline chez le rat. Ces travaux devraient définir les effets vasculaires et métaboliques de klotho et leur mécanismes d'action cellulaires. Publications du groupe A call to incorporate the prevention and treatment of geriatric disorders in the management of diabetes in the elderly DIABETES & METABOLISM 2009 vol. 35(3) pp. 168-177 VISCHER UM AND AL . Cardiometabolic determinants of mortality in a geriatric population: is there a "reverse metabolic syndrome"? DIABETES & METABOLISM 2009 vol. 35(2) pp. 108-114 VISCHER U, SAFAR ME, SAFAR H, IARIA P, LE DUDAL K, HENRY O, HERRMANN FR, DUCIMETIČRE P, BLACHER J Acrocyanosis as a cause of pseudohypoglycemia. JOURNAL OF THE AMERICAN GERIATRICS SOCIETY 2009 vol. 57(8) pp. 1519-1520 CREVEL E, ARDIGO S, PERRENOUD L, VISCHER UM Key priorities in managing glucose control in older people with diabetes. THE JOURNAL OF NUTRITION, HEALTH & AGING 2009 vol. 13(8) pp. 685-691 BOURDEL MARCHASSON I AND AL. Protein kinase C-delta mediates von Willebrand factor secretion from endothelial cells in response to vascular endothelial growth factor (VEGF) but not histamine. JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS 2008 vol. 6(11) pp. 1962-1969 LORENZI O, FRIEDEN M, VILLEMIN P, FOURNIER M, FOTI M, VISCHER UM Diabetic foot disease in the elderly. DIABETES & METABOLISM 2007 vol. 33 pp. 56-65 PATAKY Z, VISCHER U Insulinemia and leptinemia in geriatric patients: markers of the metabolic syndrome or of undernutrition? DIABETES & METABOLISM 2006 vol. 32 pp. 236-243 BONIN-GUILLAUME S, HERRMANN FR, BOILLAT D, SZANTO ILDIKO, MICHEL JP, ROHNER-JEANRENAUD FRANCOISE, VISCHER UM Dopamine modulates von Willebrand factor secretion in endothelial cells via D2-D4 receptors JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS 2006 vol. 4(7) pp. 1588-1595 ZAREI S, FRIEDEN M, RUBI BLANCA, VILLEMIN P, GAUTHIER BR, MAECHLER P, VISCHER UM The regulation of endothelial VWF secretion by nitric oxide: is it physiological? JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS 2006 vol. 4 pp. 263-265 ZAREI S, FRIEDEN M, KAUFMANN JE, VISCHER UM von Willebrand factor, endothelial dysfunction, and cardiovascular disease JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS 2006 vol. 4 pp. 1186-1193 VISCHER UM Neuropeptide Y expression, localization and cellular transducing effects in HUVEC. BIOLOGY OF THE CELL 2005 vol. 97(6) pp. 457-467 SILVA AP, KAUFMANN JOCELYNE, VIVANCOS C, FACAN S, CAVADAS C, SHAW P, BRUNNER HR, VISCHER ULRICH, GROUZMANN E Major lower limb amputations in the elderly observed over ten years : the role of diabetes and peripheral arterial disease DIABETES & METABOLISM 2005 vol. 31 pp. 449-454 CARMONA GORKI ANTONIO, HOFFMEYER PIERRE, HERRMANN FRANCOIS, VAUCHER JEAN-LOUIS, TSCHOPP OLIVIER, LACRAZ A, VISCHER ULRICH Insulinoma revealed by recurrent falls (case report). J. Am. Geriatr. Soc. 2005; 53:1-2 JOURNAL OF THE AMERICAN GERIATRICS SOCIETY 2005 vol. 53 pp. 552-553 BEAUCHET OLIVIER, KRESSIG RW, VISCHER ULRICH, DE PERROT THOMAS BENOIT, DE SAUSSURE PHILIPPE P H Plasma von Willebrand Factor and arterial aging. JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS 2005 vol. 3 pp. 794-795 VISCHER ULRICH, HERRMANN FRANCOIS, PEYRARD THIERRY, NZIETCHUNG R, BENETOS A Commentary: The association between insulin resistance, depression and dementia JOURNALS OF GERONTOLOGY SERIES A-BIOLOGICAL SCIENCES AND MEDICAL SCIENCES 2004 vol. 59 pp. 189-191 VISCHER ULRICH, SZANTO ILDIKO, MICHEL JEAN-PIERRE Cellular mechanisms of the hemostatic effects of desmopressin (DDAVP) JOURNAL OF THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS 2003 vol. 1(4) pp. 682-689 KAUFMANN JOCELYNE, VISCHER ULRICH Tissue-type plasminogen activator (t-PA) is stored in Weibel-Palade bodies in human endothelial cells both in vitro and in vivo BLOOD 2002 vol. 99 pp. 3637-3645 HUBER D, CRAMER EM, KAUFMANN JE, MEDA P, MASSE JM, KRUITHOF EK, VISCHER UM Domaines de recherche